Seminarium Matematyczne Modele Ekspresji Genów i Sieci Regulatorowych

W analizowanych pracach proces ekspresji genów opisywany jest jako proces urodzin i śmierci z uwzględnieniem opóźnień. Analizowany jest głównie wpływ opóźnień na fluktuacje oraz zachowania funkcji korelacji w czasie.

W pracy D. Bratsuna i innych "Delay-induced stochastic oscillation in gene regulation" (http://www.pnas.org/content/102/41/14593.full), autorzy błędnie dopuszczali przypadek, w którym jedna cząsteczka bierze parokrotnie udział w procesie degradacji.

W publikacji "Stochastic Models of Gene Expression with Delayed Degradation" (http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11538-010-9622-4#page-1)J.Miękisz, J. Poleszczuk, M. Bodnar i U. Foryś wykluczają możliwość
wielokrotnego degradowania cząsteczki poprzez wprowadzenie dodatkowej zmiennej.

W pracach L. F Lafuerza, R. Torala "Stochastic description od delayed systems", "Role od delay in the stochastic creation process" (http://arxiv.org/abs/1105.6311, http://arxiv.org/abs/1209.4881) rozszerzono istniejące modele o opóźnioną produkcję w przypadku sprzężenia
zwrotnego.

Zostaną omówione założenia poszczególnych modeli oraz główne wnioski przedstawione w powyższych pracach.

W najbliższy piątek czyli 17 maja nie mamy seminarium.

Natomiast zapraszamy w środę na Seminarium Zakładu Mechaniki i Fizyki Płynów 

Apoptosis is a tightly regulated process: cellular survive-or-die decisions cannot be accidental and must be unambiguous. Since the suicide program may be initiated in response to numerous stress stimuli, signals transmitted through a number of checkpoints have to be eventually integrated. In order to analyze the possible mechanisms of the integration of multiple pro-apoptotic signals, we constructed a simple model of the Bcl-2 family regulatory module. The module collects upstream signals and processes them into life-or-death decisions by employing interactions between proteins from three subgroups of the Bcl-2 family: pro-apoptotic multidomain effectors, pro- survival multidomain restrainers, and pro-apoptotic single domain BH3-only proteins. Although the model is based on ordinary differential equations (ODEs), it demonstrates that the Bcl-2 family module behaves akin to a Boolean logic gate of the type dependent on levels of BH3-only proteins (represented by Bad) and restrainers (represented by Bcl-xL). A low level of pro-apoptotic Bad or a high level of pro-survival Bcl-xL implies gate AND, which allows for the initiation of apoptosis only when two stress stimuli are simultaneously present: the rise of the p53 killer level and dephosphorylation of kinase Akt. In turn,a high level of Bad or a low level of Bcl-xL implies gate OR, for which any of these stimuli suffices for apoptosis.

Porównywanie par sekwencji aminokwasowych jest jednym z zagadnień przydatnych dla znajdowania i weryfikacji podobieństw między białkami. Do oceny istotności statystycznej takich porównań używa się m.in. testu tasowania sekwencji aminokwasowych. Pozwala on wygenerować zmienną losową odpowiadającą punktacji za dopasowanie losowych sekwencji aminokwasowych. Najczęściej przyjmuje się, że zmienna ta ma rozkład Gumbela dla porównań lokalnych (Altschul 1991) lub rozkład gamma dla porównań globalnych (Webber 2001, Pang 2005). Zastanawiające jest jednak, czy rozkłady te znajdują inne uzasadnienie - takie, które uwzględniałoby ewolucyjny charakter badanego problemu. Innym możliwym rozkładem jest rozkład zaproponowany w pracy O. Bastiena z 2010 roku. W pracy tej rozważa się równanie dyfuzji w przestrzeni sekwencji homologicznych. Stacjonarne rozwiązanie tego równania prowadzi do uzyskania odpowiedniego rozkładu gęstości prawdopodobieństwa, który dobrze dopasowuje się do danych doświadczalnych.

Cells live in changing, dynamic environments. To understand cellular decision-making, we must therefore understand how fluctuating inputs are processed by noisy biomolecular networks. Here we present a general methodology for analyzing the fidelity with which different statistics of a fluctuating input are represented, or encoded, in the output of a signaling system over time. We identify two orthogonal sources of error that corrupt perfect representation of the signal: dynamical error, which occurs when the network responds on average to other features of the input trajectory as well as to the signal of interest, and mechanistic error,which occurs because biochemical reactions comprising the signaling mechanism are stochastic. Trade-offs between these two errors can determine the system's fidelity. By developing mathematical approaches to derive dynamics conditional on input trajectories we can show, for example, that increased biochemical noise (mechanistic error) can improve fidelity and that both negative and positive feedback degrade fidelity, for standard models of genetic autoregulation. For a group of cells, the fidelity of the collective output exceeds that of an individual cell and negative feedback then typically becomes beneficial. We can also predict the dynamic signal for which a given system has highest fidelity and, conversely, how to modify the network design to maximize fidelity for a given dynamic signal. Our approach is general, has applications to both systems and synthetic biology, and will help underpin studies of cellular behavior in natural, dynamic environments.

W związku z brakiem ujednoliconego modelu dla dwóch rodzajów
oddziaływań występujących w strukturach białkowych: energii swobodnej oraz pomiędzy aminokwasami a środowiskiem wodnym (hydrofobowych), zachodzi potrzeba ich porównania. Ponieważ energia swobodna związana jest z parami atomów, natomiast hydrofobowość (opisywana za pomocą modelu Rozmytej Kropli Oliwy - Fuzzy Oil Drop) z kompletną strukturą białka, niezbędnym staje się zastosowanie algorytmu umożliwiającego wskazanie wspólnych cech obydwu rozkładów. Na źródło danych wybrany został proces symulacji dokowania typu białko-białko. Zaprezentowana zostanie metaheurystyczna metoda optymalizacji wielokryterialnej ogólnego przeznaczenia, stanowiąca modyfikację algorytmu Particle Swarm Optimization (PSO), posiadająca cechy umożliwiające jej zastosowanie między innymi w symulacjach dokowania białek pochodzących z bazy Protein Data Bank, ze szczególnym uwzględnieniem możliwości wskazywania kandydatów na kompleks. Prezentacja
będzie zawierać wprowadzenie do optymalizacji wielokryterialnej, algorytmu PSO i jego modyfikacji, przykłady wyników osiągniętych przez proponowaną metodę oraz informacje dotyczące inicjatywy CAPRI (Critical Assessment of PRediction of Interactions) - eksperymentu przewidywania powstawania kompleksów typu białko-białko.

W referacie najpierw przedstawię pojęcie równowagi szczegółowej w teorii prawdopodobieństwa. Na prostych przykładach zilustruję jej związki z odwracalnością w czasie łańcucha Markowa. Następnie na przykładzie modelu Schlogla pokażę, jak rozumiane jest to pojęcie w chemii i jaka jest różnica pomiędzy matematyczną a chemiczną równowagą szczegółową. Na koniec zaprezentuję motywację do krytycznego podejścia do przybliżenia Fokkera-Plancka.

Wiele biologicznych układów regulacyjnych wewnątrz komórek można rozpatrywać jako elementy przekazujące informacje z wejść (np. stężenia czynników transkrypcyjnych lub innych cząsteczek sygnalizujących) do swoich produktów (np. poziom ekspresji różnych genów). W ramach ograniczeń na dokładność odczytu spowodowanych molekularnym charakterem elementów regulacyjnych (małe stężenia cząsteczkowe, losowość reakcji chemicznych)nie wszystkie sieci są równoważne, i maksymalizacja przekazywanych informacji dostarcza zasady optymalizacji, na podstawie której możemy starać się zrozumieć właściwości prawdziwych biologicznych układów regulacyjnych. Omówię specyficzne właściwości małych sieci optymalnie przekazujących informacje. Konkretnie, pokażę, jak forma molekularnego hałasu wpływa nie tylko na topologię sieci ale także jak parametry relacji wejścia / wyjścia w węzłach sieci zależą od molekularnych szczegółów elementów regulujących. Rozważę zależne od czasu przekazywanie informacji.

Często w modelowaniu zjawisk biologicznych dynamikę systemu
można opisać układem równań różniczkowych. Trudniej jest dobrać takie parametry równań, aby model faktycznie odpowiadał zebranym danym. W referacie przedstawię narzędzia matematyczne pozwalające efektywnie rozwiązywać powyższe problemy np. w Matlabie. Do zrozumienia referatu wystarczy
znajomość rachunku prawdopodobieństwa na poziomie łańcuchów Markowa.

Omówię model genu z liniowym sprzężeniem zwrotnym z pracy Hornos et al 2005 "Self-regulating gene: An exact solution". Przedstawię zastosowaną w artykule metodę funkcji tworzących do znalezienia stacjonarnego rozkładu prawdopodobieństwa białka w układzie. Opowiem o moich dotychczasowych wynikach pracy nad znalezieniem (analitycznie) rozkładu prawdopodobieństwa białka w modelu genu z nieliniowym sprzężeniem zwrotnym.

Trzeciorzedowa struktura - jak sie zaklada - stabilizowana jest przez oddzialywania hydrofobowe. Nie ma ogolnej teorii opisujacej tego typu interakcje. Model zaproponowany podejmuje ten temat wprowadzajac tzw pole wewnetrzne (oddzialywania typu pair-wise miedzy atomami molekuly) oraz obecność pola zewnętrznego - głównie środowiska wodnego. Otoczenie traktowane jest jako pole nakierowujące proces faldowania w kierunku generowania jadra hydrofobowego. Proces faldowania jest wiec postrzegany jako kompromis pomiędzy tymi dwoma czynnikami, których zapis matematyczny oraz podstawy dla ich wprowadzenia będzie podany.

Most of biologically relevant macromolecules or particles in soft-matter systems are charged and repel each other with screened electrostatic forces. On the other hand, complex solvents in biological systems may induce effective attraction between macromolecules.

I will present generic lattice models for systems containing particles interacting with short-range attraction and long- range repulsion (SALR)potentials, and describe results obtained in one dimension and in two dimensions on a triangular lattice. In both cases, the ground state was found analytically and  phase diagram was determined in Mean Field approximation. Moreover, in one dimension the equation of state and the correlation function were calculated exactly, and the two dimensional model was studied be means of Monte Carlo simulations (Metropolis algorithm). The phase behaviour of the model  is very rich. When the repulsion is sufficiently strong, periodic ordering of self-assembled
clusters or stripes  is obtained for some range of thermodynamic states. We find coexistence of ordered phases with the same symmetry but different degree of order, and reentrant melting upon decreasing temperature or increasing density. Finally, I will describe effects of confinment on the ordered structure.

Biologia syntetyczna to nowa, niezwykle dynamicznie rozwijająca się interdyscyplinarna dziedzina nauki bazująca na biologii molekularnej i inżynierii. Celem biologii syntetycznej jest projektowanie i tworzenie sztucznych systemów biologicznych. W odróżnieniu od klasycznej biologii
molekularnej, czy też inżynierii genetycznej, biologia syntetyczna zakłada wykorzystanie modelowania matematycznego do racjonalnego zaprojektowania układów biologicznych, które działałyby w sposób precyzyjny i co najważniejsze, zgodny z przewidywaniami.

Na Wydziale Biologii UW działa studenckie koło naukowe biologii syntetycznej, którego członkowie od 2008 z powodzeniem biorą udział w międzynarodowym konkursie biologii syntetycznej iGEM. Ostatni projekt, który zostanie pokrótce przedstawiony na seminarium, miał na celu
konstrukcję uniwersalnego wektora, zdolnego do replikacji i ekspresji genów w różnych komórkach bakteryjnych oraz eukariotycznych, w tym ssaczych.

Wspólne seminarium badawcze IPPT i MIMUW.

I will discuss a new probabilistic approach to predict tissue specific expression genome wide.  We use a Bayesian approach to find model parameters maximizing the likelihood based on genome wide data on Transcription Factor binding and gene expression. The model takes into account 3 different levels: transcription factors, enhancers and
promoters. We will show the resulting model is capable of accurate predictions of new tissue-specifically expressed genes in Drosophila mesoderm development.